我是上醫的校友，80年代中期在上醫，然後出國多年，很慚愧到上醫的機會很少，跟大家沒有太多的交流。
今天我講的題目不太容易講，第一是本人工作做得也不是非常好，第二是大家對我的期望也過分高了一點，好像來參加我的講演，就可以在很好的雜誌上發表文章，如果有這種期望，我很抱歉，做不到。在講課前我先問大家一個問題，在座的有多少人已經在英文雜誌上發表過文章（課堂上回答發表過的人很少）?  看來相當少，這也難怪，很多學生剛剛進入課題，也許是來湊湊熱鬧, 看看魯白是個什麼樣的怪物，沒有關係，反正我是來獻醜了 （笑） 。
要寫好的文章，最重要問題的不是英文，也不是寫作的技巧，而是要有好的科學。研究工作做得好這是最重要的。有一個錯誤的印象，認為只要我寫得好，就可以發表在好的雜誌上，這是不對的。要發表好的文章，是非常非常困難的一件事情，最主要的因素是一定要有一流的工作。所以今天我借這機會，主要講的不是怎樣寫，而要怎樣才能夠做好的研究工作。首先，什麼樣的研究工作是一個好的工作，大家要有一個共識。抱歉，今天我講的許多內容都是引用英文的，因為網上都有，所以不用抄，不保密，可以下載。怎樣的工作是一個好的工作其實很難用簡單的語言來概括，這是一個長期積累的工作。我認為，好的研究工作大概可以分為6~7 類：
第一，Major advance in a classic field, 假如說是一個非常經典的學科如組織胚胎學（讀醫學院的人，都要學），它已經不能再有很大進展時, 突然你有一個重大的突破，這樣的工作，應該是相當不錯的。比如說膽固醇，大家知道膽固醇一般被認為是壞東西，一個人的膽固醇要控制不能太高，因為它要造成心血管系統的疾病。但如果你突然發現膽固醇的另一個生理功效，那就很了不起。這個例子不是亂舉的，在1999 至 2001年中，連續在Science雜誌上發表了三篇文章，認為膽固醇可以促進腦神經細胞突觸的形成，這就給膽固醇在生理功能的認識帶來了一個突破性的進展。你去看他們的工作，實在太簡單了，一般的實驗室都可以做，為什麼大家都想不到？ 一個經典的古老的學科，到了不能再有什麼發展的程度時，只有從一個完全不同的角度來看問題， 才能有突破。 突然間膽固醇變成一個非常熱門的領域，今天有人認為膽固醇對神經細胞生長突觸的形成有作用，明天又有人認為膽固醇怎麼樣，一下子一個古老經典的學科，有了一個突飛猛進的發展。
第二，New techniques and methods that can be widely used, 我們在做研究工作中經常會發現新的方法和技術。一個技術和方法要被非常廣泛地使用,那就是一個很好的工作，甚至可以得諾貝爾獎。PCR 技術是獲諾貝爾獎的，PCR 技術發明的當年，一下子就有幾十篇文章，後來到處都用PCR，現在已經被非常廣泛應用。不過這位發明 PCR 的人，Kary Mullis, 我覺得不怎麼樣。 他從此就不幹科學不幹活，整天到海灘去衝浪玩。後來有人祝賀他得了諾貝爾獎，他說此獎早就該給他的了，那是題外話。事實上，應用這麼廣泛的技術，你幾乎可以坐著等諾貝爾獎。還有Patch Clamp，膜片鉗技術，有了這個技術,在電生理方面完全改了個樣，不僅是神經細胞，還用到心肌細胞等各種各樣的細胞，都可以用Patch Clamp技術，來記錄電信號變化。發明該技術的人也得了諾貝爾獎。我預測有可能得諾貝爾獎的是人類基因研究中的自動測序技術，應用非常廣泛，而且許多工作可以提前好多年完成。這樣的技術、方法，可以說是一個非常好的工作。有時候被非常廣泛引用的技術性文章，還不一定是發表在Science、Nature雜誌上，我們也不能用Science、Nature上發表論文的標準來衡量。比如Patch Clamp技術的文章就是發表在一個你可能都沒有聽說過的雜誌上。
第三，Discoveries with obvious practical implications，過去在NIH有一中國人發表了一篇文章，發現了AIDS virus 的受體。那不得了，愛滋病毒可以進入人類免疫系統的細胞裏，找到了受體，顯而易見就可以想辦法阻止它進入人類的免疫系統細胞, 根本不用去想，應用的前景顯而易見。又比如大家知道的老年癡呆症，找到老年癡呆症的基因，這樣就有可以及早預防和治療老年癡呆症，否則無從入手。這樣的工作，如果你去看一本Science或Nature雜誌的目錄，不需要看內容顯而易見就知道這工作是重要的。
第四，Conceptual breakthrough, 完全一個新的概念，過去人家不是這樣認為的一個概念上的突破。這裏我不太謙虛舉一個例子，當時我們做神經營養因數引起很大的重視，神經營養因數一直是被認為起著促進神經細胞營養作用的如發育、分化。但從來沒有想到神經營養因數可以拿來調控突觸傳遞。突觸傳遞是學習記憶基本的細胞基礎，我們發現神經營養因數可以調控腦內突觸的可塑性，最終它也許可以調控學習記憶。這是我們96年發現的，當時被認為這是一個完全的新概念，當然現在已經被證實，逐漸開始想要應用到臨床上，而且在這領域進展很快。這樣一個概念方面突破，也是一個比較好的工作。
第五，Challenge to traditional views, break dogma，dogma是教課書已經建立一個理論體系，你要能夠打破它，證明是錯的，就很了不起。 這與上面講的是對應的，一個是能提出一個新的概念，另外是打破一個舊的觀念，就是說我要提出反對意見，原來的概念有問題，對它提出挑戰，提出這樣的問題，也是一個很好的工作。舉一個例子，我在90年代做博士後時，受了蒲慕明先生（現任中科院神經科學研究所外籍所長）很大的影響，他是我的老師, 我在做博士後時受了他很大的影響，今天講內容很多都是來自於蒲先生的影響。我就是從他身上學了非常多的怎樣做好的科學工作，他是非常傑出的科學家。舉個例子，我去美國沒多久，實驗室來了一位俄國的博士後，他是學物理的。當時實驗室的儀器大家都占滿了在用，他沒有儀器做實驗。所以蒲先生就拿了一本教科書讓他看看，說我們現在沒有時間同你討論課題。 他說我是來做實驗的，來做重大發現的，你怎麼讓我看教科書，還是給我一個題目做實驗吧。蒲先生說，你有什麼題目，他說我問你呢，你是導師，你要告訴我做什麼題目。蒲先生說你沒有題目，那你來幹什麼？那就這樣吧，你看看教科書，看看哪里有錯，自己想個題目。 然後蒲先生拿了一本《細胞生物學》給他，讓他找錯，三個星期後再談。結果他天天在看，三個星期後蒲先生與他談，問他看出什麼來了沒有，那位博士後說，我看是全對的。蒲先生說，教科書不一定是完全正確的，不要去相信權威，其實教科書上每一個概念，都是基於一到二個基本實驗或一二篇文章。你要想不出來的話，那我來給你想。大家都知道神經細胞的軸突，會生長出來，一個中學生就可以想像的問題，你要神經細胞越長越長，一定要有新的東西加進去，大家知道細胞有細胞膜，神經細胞要長，肯定要有細胞膜加進去，那細胞膜從那兒來的，這是一個基本問題，教科書上講，在長的時候，細胞裏面有囊泡，這囊泡上面有膜，當囊泡到達軸突最前端的地方，它一融合fuse，膜就加上去了。也就是說膜是在軸突最前面的地方加上去的，這是教科書上的定論。蒲先生說，這個定論在教科書上就憑了一篇文章，做了一個實驗，說是看到膜是在軸突最前面，囊泡一fuse就加上去了。我們可以試一下這種觀點是不是對的，然後浦先生就給了這位博士後一臺給中學生看的，很差的小顯微鏡。這位博士後就把顯微鏡放在自己的辦公桌上，拿了一碟培養的神經細胞器皿看。看了大概一兩個月，看完以後他就開始寫paper, 我說你有這麼容易嗎？然後再過了三個月左右，拿了臺好一點的顯微鏡，加了螢光打一打，做了一些非常簡單的實驗，真的就準備投稿了。我說你準備投那裏，他說Science，我說就這玩意兒也可以投Science嗎？他說是蒲先生讓我投的。再過幾個月，他說我的paper接受了。這下我傻眼了，在這樣的顯微鏡下看看寫出來的文章居然會被Science接受? 請你給我講講，為什麼這種工作可以發表在Science雜誌上。他說這個實驗非常簡單，這是一個神經細胞，這裏是細胞核，裏面有囊泡，過去教科書上說囊泡在軸突最前端融合，軸突就變長了，越長越長。他說在細胞培養皿裏面有灰塵樣髒東西，有時候灰塵粘在軸突上，你可以找到一個軸突上這裏粘一個，那裏粘一個，要是膜的囊泡不是在最前端融合，而是在兩個灰塵點之間融合，那麼兩個灰塵點間的距離也可以增長，他每過五分鐘去量一量兩個灰塵間的距離，發現兩點之間的距離慢慢地增大了。後來我想了想他為什麼會發表在Science雜誌，主要是打破了傳統觀念，不是說教科書上的不對，而是也有例外。
第六，opening up new area,開創了一個嶄新的領域，也是從一個小事情做起，舉一個例子細胞凋亡現象的發現，細胞凋亡這是個很大的領域，發現這現象的幾位科學家在今後哪一年給他們諾貝爾獎是肯定的。這樣的一個領域，他們在發表第一、二篇文章的時候，提出了一個新的概念，開創了一個新的領域。原來認為細胞死亡是由於受傷等引起的被動過程，新的概念認為細胞的死亡不是一個被動的過程，而是一個主動的過程。因為生物個體需要某些細胞去死亡，某些細胞故意要去死亡，這就是一個主動過程。這概念一提出，許多工作就在此基礎上開展，開創了一個嶄新的領域。
在講完什麼樣的工作是好的工作後，再講講什麼樣的工作是不好的工作。我平時做很多雜誌的評審工作，很多文章拿來給我評審，看的文章很多，總結出來幾點，什麼樣的工作是不好的工作。
第一，Horizontal growth，叫做橫向長，這類文章在國內很多。如果一個人，要橫著長怎麼也不會好看 （笑）。舉例，你在大鼠上得到一個發現，那我在小鼠上也做一下，也有同樣的發現，這就沒有創新意義。這個例子有點過分，當然如果你是在老鼠身上做，而在人身上從來沒有做過，我來做一下，那應該也是有意義的。
第二，Filling gaps，有人發現了A，猜想A會到B，有人發現了C，你就在中間證實一下A是通過B到C的。這樣的發現，也不是說不可以發表文章，但這種文章不會在很出色的雜誌上發表，因為雜誌的編委一看這種文章就認為是一種Filling gaps。舉例，已知EGF可以啟動JNK，JNK可以造成C-Jun的表達，假如你發表一篇文章去說EGF可以促進C-Jun的表達，那人家已經知道JNK可以促進C-Jun的表達，EGF可以啟動JNK，當然如果人家沒有做出來，這也是一種發現，但這種發現不是那麼exciting，這類文章屬於填補空缺的文章。
第三，Working out details，有人把大的框架已經搞出來了，你把細節再搞清楚的文章，一般不會是特別好的文章。我今天講的不是壞文章，那我提也不提，只是講這類文章還可以在二流或三流雜誌上發表，這是與前面講的好的工作有個反差。舉例，發現一個NO（一氧化氮）是個很重要的信號分子，發現者也得了諾貝爾獎。NO能產生cGMP，然後你做了一篇文章，說是用多少時間，怎樣的濃度，使NO產生cGMP，這類工作總是要有人去做，但這不會是一個最重要的貢獻。
第四，Support existing idea, “me too”，這類文章很多，有些人文獻看得很多，而且手腳特別快，等你的文章在Science、Nature上一發表，他馬上跟上一篇“me too”，你會，他也會。舉例，EGF受體吞噬時，需要dynamin, 已在Science雜誌上發表，有人馬上發表PDGF受體也是需要dynamin，其實EGF-R與PDGF-R雖然受體完全不一樣，但都是個酪氨酸酶的受體，這兩個受體，你猜猜就可以知道。這種工作可以發表，但不會發表在最好的雜誌，除非它在PDGF研究領域中有特殊意義。
第五，Follow up，有人在前面已經發表了，我在後面跟上。舉例，CREB是一個很重要的轉錄因數，它可以結合到DNA的一個成分上，這個成分叫CRE，這是一個很重大的發現，CREB可以結合到CRE，過二天他也發表一篇文章，一共需要幾個base，第一從哪里開始，最後到哪里結束，這裏面到底要幾個堿基，A要多少個，要換掉的話binding就會不好。這種工作不是完全不重要，但屬於Follow up。
第六，Incomplete study, preliminary，這類文章最令人討厭，國內這樣的文章很多，歐洲也多，還有日本。做了二個圖或四個圖，有這麼一點點的現象，故事還沒有講完，馬上就送去發表。這類文章在二三流雜誌也不會拒絕，總歸是一個發現。這種把故事講了一半，你把現象搞掉了，使得人家也不能去做一個完整的工作。我覺得這種文章是阻礙了科學的發展，就象寫小說一樣，你寫了第一節，讓別人去寫第二、第三節，人家不會願意去做。我是很討厭這類文章的，碰到這種文章，我做審稿時會讓他繼續去做，但不會拒絕，否則他會去投別的雜誌。我會開個清單1，2，3，4,….，對他說，等你把這些工作全部做完，也會出一篇不錯的文章。我經常用這種方式來對待這類文章。在日本，在中國，很多人在壓力之下，都要在SCI幾點幾分雜誌上發表文章，才可以拿博士學位。
在座的各位都是研究生，通過這堂課，要逐漸地學會培養自己對科學的欣賞能力。現在談一談怎樣閱讀科學文章。有誰能告訴我，你們是怎樣讀文章的（課堂上，有的說，先讀題目和摘要；有的說，先看材料和方法，再看結果；有的說，先看結果），我在讀研究生一年級的時候，一周上二堂分子生物學，二堂生化課。老師在每次講課時都給我們開一個十幾篇文章目錄，這些文章並不是短文章，都是很長的文章，每堂課前，我們先把文章拷貝好，然後用螢光筆把重要的內容畫好。給我們上課的教授，教我們一個方法，是哈佛大學Walter Gilbert發明的，Gilbert應發明DNA序列測試法，得過諾貝爾獎。他在給本科生講課時說，你們是怎樣讀Paper的，會讀Paper是你一輩子受用的事情，這Paper不能夠先看序言、方法，然後結果，即化時間又給它牽著鼻子走，這是很可怕的。寫文章的人就是要牽著你的鼻子看他的文章，讓你去相信他寫的東西，但你先不要去相信他，拿到文章後，先看題目、摘要，然後就去看圖1，因為結果都在圖裏，不要借助任何幫助的情況下，先給圖1下一個你自己的結論，然後再看圖2，也下個結論，等到你把幾個圖都看完以後，再下個結論，然後去看文章，結果會發現你的結論經常與作者的結論不一樣，二個不一樣的結論，那總有一個是錯的，這時再去看文章，是你的錯，還是他的錯，也許你沒有看清楚那是你的錯，也許是他的解釋錯，這樣的話，你的收穫是很大的，而且速度也很快，不會被他牽著鼻子走。我評審文章一般不看討論，因為有誤導現象，專門領著你去上他的圈套，所以看Paper，首先瞭解他要探討怎樣一個問題，這是一個大框架，以及問題的重要性，假如是個吹毛求癡的小問題，who cares。然後用的實驗方法是否能夠回答這個問題，如一個分子在細胞裏面是怎麼動的，用光學顯微鏡是沒法看的，這肯定是胡說八道。一篇文章一定要有它的閃光的思想，如在一篇文章中有出人意料的新觀點，而且新的觀點是否有實驗結果來支持，如果實驗結果沒有支持新的觀點，那樣的文章要被拒絕。但是很多這樣的文章也照樣發表，所以你自己不一定要相信作者的觀點，自己要有自己的想法。
下麵我想說，希望你們養成這樣一個習慣，每週閱讀CNS,你們知道CNS是什麼意思，有人說是中樞神經系統（課堂上引起哄笑）。CNS是Cell、Nature、Science, CNS 每週出一期，要養成一個習慣流覽一下文章的目錄。我經常會問自己，為什麼這篇文章會發表在CNS雜誌上，如果能堅持一個學期下來，你必定會有很大的收益。我這個習慣是在讀研究生時養成的，每週我與幾位同學一起網上流覽，這周Nature、Science上發表了哪些文章，當然很多東西你不懂，偶爾有一個東西你懂，你就會問為什麼它可以發表在Nature、Science上，久而久之，你就養成兩個習慣，一個是批判精神，很多已經發表在Nature、Science上的文章，都有漏洞，所以要學會批判。過去我念書的時候，老師講要是能找出論文的錯誤，你就及格了。有一次生化考試，內容是對發表在Scientific American雜誌上的一篇文章找錯誤，Scientific American的文章往往是一個非常成熟的工作，一位非常有名的科學家寫在這個雜誌上的文章，我們的考試是對發表在這個雜誌上的一篇綜述找錯，這篇文章寫錯了，叫大家找。結果大家傻了，這有名的大雜誌怎麼會有錯，所以就是要有批判精神。另一種你要養成欣賞別人做得好的工作，如到音樂廳去聽音樂或到展覽館去欣賞藝術品一樣。其實做科學家是很有趣的，政府給你出錢，讓你玩，你如同每天在聽音樂，每天在看電影一樣，那有什麼不開心的。
怎樣的科學工作是好的科學工作，如果今天我前面所講的內容你沒有聽進去的話，那現在講的內容是最重要的，這是貫穿於你每天的工作之中，你對人家要有這個要求，對自己更要有這樣的要求。沒有好的工作，再有寫作的技巧，也是沒用的。怎樣的工作算是好的工作？有三個基本要求，缺一不可。其一，必須被公眾認為是一個非常重要的科學問題，你一說出來大家都點頭這是重要的問題。其二，要有創新的概念，DNA的合成過程大家都知道是重要的，問題是怎樣在你的工作中體現出來。在蒲先生的實驗室裏你寫實驗設計，蒲先生經常會問你兩個問題，第一，你想到的問題，你的競爭對手有沒有想到，如果他已經想到，那麼就扔垃圾筒。第二，他沒有想到，是你想到的問題，但能發表在Nature、Science雜誌上嗎？雖然科學工作不是以發表Nature、Science為目的，但是你的工作達不到這樣高的水準，那也要考慮是否要去垃圾筒。所以我們有好多這樣情況，文章投Science被拒絕，投Nature被拒絕，投Nature Neuroscience被拒絕，最後投Journal of Neuroscience也被拒絕了，碰到這樣的情況蒲先生會說，你有二個選擇，第一垃圾筒，第二你自己拿去，我的名字不要放上去。其三，如有一個非常重要的問題，而且別人想不到的，但能否過得了關，要看結果是不是可靠，結果是否被人信得過。這個問題怎麼做呢？過去我在國內學習的時候，有一個我們十分崇拜的人，就是張香桐先生，你去看他的文章，他要闡明一個觀點，會從三至五個不同的方面來證明。他有一篇文章，發現下丘腦有一些神經元是痛敏感神經元，為了證明這一點，他工作做得很地道，針刺時放電會不會增加，不痛時放電會不會下降，針刺時，燒燒屁股會不會痛，從方方面面來加以證明。你說他的工作非常innovation或very, very important吧， 也不見得，但結果是非常可信的。我見過有的文章做了一種結果就投出去了，人家不會相信的，特別是重要的文章。我在斯坦福大學有位熟人，我知道我的很多文章在他手裏敗下陣來。我問他，你是怎樣審文章的，他告訴我，他評審有一個基本原則，文章一到手第一反應是拒絕，然後再到文章中去找，找到足夠的證據來改變我的拒絕，我才考慮去接受，所以你的實驗結果一定要用多種方法、從多種角度，反反復複來證明。這是對得起別人，也對得起你自己。不要過二天人家認為你的文章是錯的，你會沒面子的，所以結果一定要非常可靠。如果你們的文章能符合這三個要求，進不了最好的雜誌，那你來找我（笑）。
其實要做這三點對全世界搞科研工作的人來講都是件不容易的事情。在中國各種條件都比較差的情況下，我的加上第四點，你做的工作要unique and unusual, 就是要獨特非凡。你的科研工作一定要有自己的特色，你要能做出來的東西，人家做不來，而且是unusual的科研工作。舉例，我在哥侖比亞大學時，生物系有20多位教授，每年要招20多學生，然後學生可以選教授，選來選去，很多是考慮二個實驗室。一個實驗室，他做的是非常重要的問題，轉錄是怎麼轉錄的，他把轉錄中的二十多個蛋白一個一個都克隆出來，它們之間的相互作用是怎樣的，他的工作很過硬，沒話可說，而且每篇文章都是很扎扎實實的，過硬的文章，發表層次很高。他的基本要求是，到他實驗室去的學生要畢業的話，不管你做多少年，要有三篇第一作者的文章，每篇文章的標準都訂得很高，所以這三篇文章的量很重。他的實驗室還有個基本情況，美國工作日每週五天，這與國內一樣，他說他每天晚上11點鐘回家，你如果每天要比他早回家的話，就不要到他實驗室去。他的lab meeting是星期天早上8:00, 那正好是睡懶覺時候，一開就是半天。他的實驗室是靠埋頭苦幹，拼命用功，每人進實驗室時發一件棉襖，實驗室有一個很大的冷庫，在冷庫裏一呆就是半天，純化蛋白。所以這個實驗室訓練很扎實，保證你有好的文章，如果想要早畢業沒門，至少在實驗室裏要泡上6~7年，出來保證有好的出路，學生要是雄心勃勃的，會選擇他的實驗室。如果不想work very hard，你就不要去他的實驗室。另一個是蒲慕明先生的實驗室，這是截然不同的實驗室，平均每三個月換一個題目，有很好的idea， 做不出來就放棄，連續做到第6或7個題目，做順了，幾個月就結題，發個Nature文章。我後來仔細研究了一下這些文章，特點不是靠死打死拼，是靠自己有力的新穎的思想而取勝的，很多東西都是人家想不到的，一旦被你做出來一定是個創新性的工作。後來我與蒲先生談了這個事情，我說為什麼你要選這樣題目，而不選辛辛苦苦地去做總會有結果的題目，他說做科學有二種人，一種叫紐約馬拉松，紐約馬拉松是全世界有名的，一年一次，你要贏這個馬拉松比賽，你要very good，要work very hard，拼命練習，肌肉很發達，還要起跑快，每個地方都不能失誤。這種科學家叫紐約馬拉松式的，本身條件好，又work very hard，而且起步快。第二種叫做紐約導遊，導遊在紐約或上海都有，一幫人後面跟著，他拿著一面小旗子，他指向哪兒，一幫人就跟到那兒。他認為這方向走錯了，再朝另一個方向走，大家跟著他走，他不用跑得很快。這種叫做紐約導遊，要做一個另路人，要開創新的，不用跑得很快。最後我引用一句杜甫的詩句：語不驚人誓不休。他每個句子都讓人拍案叫絕，句句非常精彩。他不是隨隨便便就寫，也不是天才，但他每次想句子就想跟人家不一樣。（未完待續）